在日常飲食中，果糖是一種常見的天然糖類，尤其存在於水果中。果糖的來源和攝取方式可能對健康產生截然不同的影響。水果中的果糖通過肝臟代謝，轉化為溶血磷脂酰膽鹼（LPCs），這些代謝產物被證明能支持腫瘤（Tumour）的快速增長？
水果中還含有豐富的纖維、維生素和抗氧化物質，這些營養成分能減緩果糖吸收並提供抗炎效益。天然水果中的抗氧化劑（如維生素C和多酚）能中和體內的自由基，保護細胞免受氧化損傷，並通過改善免疫功能降低慢性炎症風險。這些積極作用有助於降低多種慢性疾病，包括癌症、心血管疾病和代謝疾病的發病率。
但不應將天然水果等同於基改後高糖度的水果或加工食品中的高果糖玉米糖漿，過度的攝取缺這些乏保護性成分的食品，與多種代謝疾病以及腫瘤生長的風險增加密切相關。了解果糖在不同代謝背景下的作用不僅能幫助我們制定或挑顯更健康的飲食策略，還能降低癌症等重大疾病的發病風險。
文獻摘要
在過去的數十年中，我們對膳食果糖攝入量顯著增加，這主要歸因於高果糖玉米糖漿作為甜味劑的廣泛應用。值得注意的是，天然水果中的果糖與加工食品中的高果糖玉米糖漿有本質區別。水果還包含纖維、維生素和其他植物化學物質，這些成分可能減緩果糖的吸收速度，降低代謝負擔。隨著相關研究的深入，果糖對健康的影響逐漸引起廣泛關注。近期發表於《Nature》2024年12月的一篇研究進一步揭示了機制：『果糖如何通過器官間脂質轉移，間接促進腫瘤的生長』。該研究強調，果糖代謝不僅僅是一種能量供應過程，而是能通過產生溶血磷脂酰膽鹼（LPCs）等活性分子，為腫瘤細胞提供關鍵的代謝資源，支持腫瘤的快速增殖和擴展。
1. 果糖與腫瘤增長之間的關聯
癌症是一種複雜的多因性疾病，其發展受多種代謝和環境因素影響。果糖攝取是否與腫瘤生長相關，長期以來一直是科學家關注的問題。儘管許多癌細胞缺乏高效分解果糖的能力，無法確定果糖不會促進腫瘤生長，但最新研究顯示，果糖可以間接地促進腫瘤的增長。以黑色素瘤、乳腺癌和宮頸癌的動物模型為例，高果糖飲食顯著加速腫瘤生長，而這一現象並非由體重增加或胰島素抗性所驅動。
圖1.強調了果糖代謝主要通過肝臟完成，生成如LPCs的代謝產物，間接促進腫瘤增長，而非直接作為腫瘤細胞的能量來源。整體結果為理解果糖與腫瘤生長的非自動性機制提供了深入見解。（圖1.詳解）
2. 果糖的代謝途徑與腫瘤營養供應
果糖的代謝主要集中於肝臟，這裡的細胞表達一種稱為酮己糖激酶-C（KHK-C）的關鍵酶。當果糖進入肝臟後，經由KHK-C代謝成多種脂質代謝產物，包括溶血磷脂酰膽鹼（LPCs）。LPCs是一類活性脂質，能夠通過血液運輸到腫瘤部位，為腫瘤細胞提供合成細胞膜所需的磷脂酰膽鹼（PCs）。這一過程有效地將果糖的代謝產物轉化為腫瘤增長的營養來源。
圖2.提供了從代謝路徑到臨床樣本的多層證據，支持果糖在肝臟代謝生成的脂質分子（如LPCs）對腫瘤生長的重要作用，並強調腫瘤細胞本身缺乏直接利用果糖的能力。這些發現為未來針對果糖代謝的治療策略提供了關鍵線索。（圖2.詳解）
3. 溶血磷脂酰膽鹼（LPCs）的作用機制
腫瘤細胞需要大量的細胞膜合成以支持快速增殖，而細胞膜的主要成分為磷脂酰膽鹼（PCs）。磷脂酰膽鹼是腫瘤生長細胞膜的基礎結構，它（PCs）參與了細胞的信號傳遞、物質交換和形態維持。研究證實，腫瘤細胞能高效攝取血液中的LPCs，並將其轉化為PCs以支持細胞膜的生成。實驗表明，單純注射LPCs即可顯著促進動物體內腫瘤的增長。並且觀察到，腫瘤微環境中LPCs的濃度遠低於血液中的水平，表明其（PCs）被腫瘤細胞迅速消耗。
4. 果糖代謝抑制劑的潛力
為了探討抑制果糖代謝是否能減緩腫瘤生長，研究人員使用了一種KHK-C抑制劑PF-06835919。實驗發現，該抑制劑能顯著降低血液中的LPCs水平，並減弱果糖誘導的腫瘤增長效應。這一結果表明，靶向果糖代謝可能成為抑制腫瘤增長的一種新策略，尤其對於高果糖攝入的患者具有潛在的臨床意義。
圖3.強調了肝細胞在果糖代謝中的關鍵作用，表明其產生的代謝物（如LPCs）對腫瘤細胞增殖的間接支持。此外，KHK-C抑制劑可顯著削弱這一促進效應，為果糖代謝相關癌症治療提供了新的可能性。（圖3.詳解）
5. 果糖與脂質代謝重編程的關係
果糖代謝在腫瘤發展中的作用不僅限於LPCs生成。肝臟中果糖的代謝還可能促進其他脂質類型的合成，包括三酸甘油酯（TAGs）和其他磷脂。這些脂質產物能夠被腫瘤細胞攝取，用於能量供應或結構合成。研究顯示，高果糖攝取導致血液中多種脂質濃度上升，進一步表明果糖代謝對整體脂質代謝的重編程作用。
圖4.從代謝同位素標記、藥物干預、脂質富集到基因靶向，全面揭示了果糖代謝產物（尤其是LPC 18:1）在腫瘤生長中的核心作用。這些結果為果糖代謝相關腫瘤治療提供了新的研究方向和潛在靶點。（圖4.詳解）
6. 本篇研究的臨床啟示
本研究揭示了果糖代謝在腫瘤營養供應中的核心作用，特別是通過促進LPCs的產生和輸送來支持腫瘤增長。對於癌症患者或高危人群，減少果糖的膳食攝入可能是一種有效的預防策略。此外，針對果糖代謝的藥物干預（如KHK-C抑制劑）可能成為癌症輔助治療的新方向。臨床前研究顯示，KHK-C抑制劑不僅可以顯著降低血液中的LPCs濃度，還能延緩多種腫瘤模型中的腫瘤增長。特別是在高果糖攝入的條件下，這種抑制劑的應用效果尤為顯著，為高果糖飲食相關癌症的治療提供了新的可能性。
7. 未來研究方向
雖然該研究為果糖在腫瘤代謝中的角色提供了深入洞見，但仍有許多問題值得進一步探索。例如，不同類型腫瘤對果糖代謝產物的依賴程度是否存在差異？是否還有其他果糖代謝相關的活性脂質對腫瘤增長有促進作用？針對這些問題的深入研究將有助於更全面地理解果糖代謝在癌症中的作用，並為臨床應用提供更多支持。
8. 作者結論
果糖攝取與腫瘤生長之間的關聯並非直接，而是通過肝臟等果糖代謝器官產生的脂質代謝產物間接作用於腫瘤。這一發現對膳食指導和癌症治療策略的制定具有重要意義。未來的臨床試驗可進一步驗證抑制果糖代謝在癌症治療中的潛力。
閱讀完這篇文獻後，我深刻感受到果糖在健康與疾病中的雙面性。文章清晰地闡述了果糖如何通過肝臟代謝，產生溶血磷脂酰膽鹼（LPCs），並間接促進腫瘤增長的機制。這篇文章特別強調了果糖攝取對健康的潛在風險，尤其是高果糖飲食可能對腫瘤生長的促進作用。這對我們普遍認為“多吃水果有益健康”的觀念提出了挑戰。從營養學的角度來看，適量攝取水果的確能提供纖維、抗氧化劑等健康成分，但過量攝取可能帶來超出預期的代謝負擔。
最令人印象深刻的是文章對果糖代謝和腫瘤生長的跨器官影響的探討，尤其是肝臟代謝如何通過血液傳遞代謝物支持腫瘤增長，這讓我們對癌症的代謝機制有了更深層次的理解。
從果糖的雙面性看健康飲食
作為一個文獻讀者，我對水果的認知有了全新的思考。雖然水果中含有有益的營養成分，但其果糖成分在某些情況下可能帶來潛在風險。這提醒我們，健康飲食應該注重適量和平衡，而不是片面地追求某一類食物的攝取。對於醫學研究者和臨床醫生來說，這篇文章提供了豐富的參考價值，特別是對癌症治療的啟示。未來或許可以通過針對果糖代謝的干預措施，開發出更精準的癌症治療方案。
補充說明：果糖與葡萄糖的差別
果糖（Fructose）與葡萄糖（Glucose）是兩種常見的單糖，儘管它們在化學結構上類似，但在代謝、吸收以及對健康的影響上存在顯著差異。
項目 | 果糖 (Fructose) | 葡萄糖 (Glucose) |
|---|---|---|
化學結構與來源 | 屬於單糖中的酮糖，主要存在於水果、蜂蜜、高果糖玉米糖漿（HFCS）。 | 屬於單糖中的醛糖，廣泛存在於澱粉（如米飯、麵包）。 |
吸收與代謝 | 直接進入肝臟代謝，不需要胰島素參與；代謝快，易轉化為脂肪。（果糖的代謝可能間接影響胰島素敏感性，長期高攝取可能導致胰島素抗性和相關代謝問題） | 可以被全身細胞直接利用，為細胞提供能量；代謝需要胰島素參與。 |
健康影響 | 高攝取量與肥胖、脂肪肝、胰島素抗性及腫瘤生長風險增加相關。 | 過量攝取會導致血糖升高，並可能轉化為脂肪儲存，進一步導致肥胖。，長期高血糖增加糖尿病及心血管疾病風險。 |
食物中的分布 | 水果、蜂蜜、加工食品（甜點、汽水）。 | 澱粉類食物（米飯、麵包、馬鈴薯）。 |
能量利用效率 | 快速代謝，容易轉化為肝臟中的脂肪儲存。 | 主要用於細胞內的三羧酸循環（TCA循環），直接提供穩定能量。 |
參考【糖毒危機EP2】，了解更多糖
膳食果糖與健康的常見問答
果糖對人體有害嗎？
果糖本身並非有害，但其攝取方式和來源可能影響健康。天然水果中的果糖含有纖維和抗氧化劑等有益成分，有助於平衡果糖的代謝負擔；而加工食品中的高果糖玉米糖漿（HFCS）缺乏這些保護性成分，過量攝取可能增加代謝疾病和腫瘤風險。
為什麼高果糖飲食可能促進腫瘤生長？
高果糖飲食中的果糖在肝臟代謝後會產生溶血磷脂酰膽鹼（LPCs），這些代謝物可以被腫瘤細胞利用，幫助其快速增殖，促進腫瘤的生長。
吃水果會增加腫瘤風險嗎？
適量攝取水果並不會直接增加腫瘤風險。水果中除了果糖，還富含抗氧化劑和纖維，這些成分有助於減少自由基損傷並改善免疫功能。然而，過量攝取可能導致果糖代謝負擔，需適量平衡。
如何區分健康的果糖來源與不健康的來源？
健康的果糖來源包括天然水果，因其含有多種有益成分；不健康的果糖來源則多見於加工食品，如含高果糖玉米糖漿的飲料和甜點，這些食品易導致果糖攝取過量。
減少果糖攝取有哪些實用建議？
儘量選擇天然水果而非果汁或甜點。
減少含高果糖玉米糖漿的加工食品，如汽水和零食。
控制水果的攝取量，每天適量攝取1-2份即可。
平衡飲食，搭配富含蛋白質、健康脂肪和纖維的食物。
我們應該完全避免果糖嗎？
無需完全避免果糖，但應注重攝取的質量與適量。果糖是人體能量來源的一部分，適量攝取天然水果中的果糖對健康有益，但需避免高果糖飲食和過量攝取。
為什麼“多吃水果很健康”可能是一個誤區？
“多吃水果很健康”的說法忽略了攝取量的影響。過量攝取水果可能導致果糖代謝負擔，特別是在已有代謝疾病或癌症風險的情況下。因此，健康飲食需要考慮平衡和適量，而非無限制地增加某一類食物的攝取。
圖1.詳解：
(a) 輪廓分析顯示，將果糖加入斑馬魚模型的飲用水中，可促進腫瘤的再生。在對照水和葡萄糖水條件下，未檢測到腫瘤再生，但果糖水條件下腫瘤迅速再生，表明果糖具有特異性促進腫瘤再生的作用。
(b-e) 不同腫瘤模型的動物實驗表明，果糖（或高果糖玉米糖漿，HFCS）顯著增加了腫瘤的生長速度。這些腫瘤包括BrafV600EPten-/-黑色素瘤、E0771乳腺癌細胞、E6/E7 TC-1宮頸癌細胞，以及CaSki宮頸癌細胞。腫瘤的生長無論是皮下植入還是乳腺脂肪墊植入，都在高果糖條件下加速。
(f, g) 進一步實驗比較了正常水和果糖水對TC-1和CaSki腫瘤生長的影響。實驗數據顯示，果糖水條件顯著增加腫瘤體積，支持果糖對腫瘤增長的促進作用。
(h, i) 體外實驗中，對BRAF/p53斑馬魚黑色素瘤細胞和CaSki細胞進行了穩定同位素標記。結果顯示，與葡萄糖相比，果糖的代謝在這些細胞中顯著受限，表明果糖不是腫瘤細胞直接利用的主要代謝燃料。
(j, k) 體外培養條件下，10 mM果糖作為唯一糖來源時，BRAF/p53斑馬魚黑色素瘤細胞和CaSki細胞的增殖速度遠低於葡萄糖條件下的細胞。
(l) CaSki細胞中內源性果糖的穩定同位素標記實驗表明，這些細胞在葡萄糖存在下僅有限地生成內源性果糖，表明果糖在腫瘤細胞中的利用受限。
(m) 小分子干擾RNA（siRNA）實驗進一步揭示，抑制山梨醇脫氫酶（SORD）顯著降低果糖促進的細胞增殖，強調SORD在果糖代謝中的重要性。
圖2.詳解
(a) 果糖代謝途徑示意圖：酶參與：包括己糖激酶（HK）、酮己糖激酶-C（KHK-C）和酮己糖激酶-A（KHK-A）。中間代謝產物：果糖-1-磷酸（F1P）和果糖-6-磷酸（F6P）是代謝的關鍵分子，經過醛縮酶B（ALDOB）和三酮酶（TK）等作用，最終生成甘油-3-磷酸（G3P）和二羥丙酮磷酸（DHAP），進一步進入三羧酸（TCA）循環或用於脂質合成，如三酸甘油酯（TAG）。
(b) F1P的標記實驗：比較CaSki腫瘤細胞與HepG2肝細胞在5 mM [U-13C]果糖處理4小時後F1P的水平。結果HepG2肝細胞內的F1P標記顯著高於CaSki細胞，表明KHK-C在肝細胞中的活性遠高於腫瘤細胞，支持果糖主要在肝臟代謝的觀點。
(c, d) KHK-C和KHK-A的蛋白表達：顯示KHK-C主要在HepG2肝細胞和原代肝細胞中表達，而KHK-A在腫瘤細胞中表達更廣泛。腫瘤細胞缺乏KHK-C，導致其無法有效代謝果糖，支持果糖代謝的非自動性機制。
(e-h) 臨床患者數據：KHK表達分析：(e) 子宮頸癌患者樣本顯示，KHK-A的表達顯著高於KHK-C。(f) 不同腫瘤分期的患者中，KHK-A表達在晚期腫瘤中更為顯著。預後分析：(g) Kaplan-Meier生存曲線顯示，KHK-A高表達患者的總體生存率較低，提示其可能與較差的臨床結果相關。(h) 顯示ALDOB在腫瘤中表達缺失，而ALDOA和ALDOC仍保持活躍，進一步支持腫瘤細胞無法高效利用果糖。
圖3.詳解
(a) 13C標記乳酸（M+3）的相對池大小：將5 mM [U-13C]葡萄糖或[U-13C]果糖施加至小鼠原代肝細胞，4小時後測量介質中的乳酸標記。結果顯示，葡萄糖標記的乳酸（13C-Glc）顯著高於果糖標記的乳酸（13C-Frc），這表明肝細胞能更高效地將葡萄糖代謝為乳酸，而果糖的代謝可能走向其他途徑，如脂質生成。
(b) Transwell共培養實驗示意圖：設置了兩種條件：CaSki+CaSki對照組：腫瘤細胞單獨共培養。CaSki+肝細胞組：腫瘤細胞與肝細胞共培養。此設計模擬了肝臟對腫瘤細胞代謝支持的跨器官影響。
(c) 腫瘤細胞數量的相對變化：比較不同條件下腫瘤細胞的增殖情況。未加藥物（PF-06835919）條件下，與對照組相比，腫瘤細胞在與肝細胞共培養時增殖顯著增加。加藥物後，共培養組的細胞數明顯減少，表明KHK-C抑制劑（PF-06835919）有效削弱了肝細胞支持腫瘤增殖的能力。
(d) 培養基條件與實驗設計示意圖：展示了三種實驗條件：新鮮培養基：10 mM果糖作為唯一碳源。肝細胞條件培養基（CM）：肝細胞經果糖處理後的上清液。腫瘤細胞條件培養基（CM）：肝細胞條件培養基被CaSki細胞利用後的培養基。
(e) 代謝物池大小的熱圖：比較上述三種培養基條件下代謝物的變化：紅色表示代謝物池增加。藍色表示代謝物池減少。觀察到肝細胞處理後，特定脂質（如LPCs和TG）的豐度顯著增加，而腫瘤細胞利用後這些代謝物明顯減少，表明其被腫瘤細胞消耗。
(f) LPCs的13C標記總量：在施加10 mM [U-13C]果糖後，肝細胞生成的LPCs顯著標記，證實果糖代謝能直接產生這些腫瘤增殖相關的脂質分子。
圖4.詳解
(a, b) 腫瘤內乳酸的同位素標記分布。使用1:1的[U-13C]葡萄糖和未標記果糖（12C-Frc），以及1:1的[U-13C]果糖和未標記葡萄糖（12C-Glc），分別通過腫瘤內注射(a)或口服灌胃(b)施加。結果：腫瘤內注射：葡萄糖標記（[U-13C]Glc）的乳酸（M+3）同位素分布遠高於果糖標記（[U-13C]Frc），表明腫瘤細胞主要利用葡萄糖代謝。口服灌胃：乳酸標記的分布差異減少，顯示肝臟等其他組織可能將果糖代謝為中間代謝物，再輸送至腫瘤細胞。
(c) PF-06835919對腫瘤增長的影響。將E6/E7 TC-1皮下腫瘤小鼠分為正常水（對照）和20%高果糖玉米糖漿（HFCS）水組，分別施用KHK-C抑制劑PF-06835919或載體。結果：HFCS顯著促進腫瘤增長，施用PF-06835919則顯著抑制腫瘤增長，表明果糖代謝的抑制有助於遏制腫瘤生長。
(d) 血清脂質的熱圖。分析正常水、10%葡萄糖水、10%果糖水和20% HFCS水組中血清代謝物。結果：20% HFCS水組中多種脂質顯著增加，特別是溶血磷脂酰膽鹼（LPCs）和三酸甘油酯（TAGs），表明果糖代謝對脂質生成的促進作用。
(e) 代謝物集合富集分析。結果：HFCS組顯示溶血磷脂酰膽鹼（LPCs）和其他脂質類顯著富集，支持果糖代謝產物在腫瘤增長中的重要作用。
(f) LPC 18:1的定量。測量血清中LPC 18:1的濃度。結果：HFCS顯著增加了血清中LPC 18:1的濃度，進一步證實果糖代謝與LPCs相關。
(g) 腫瘤內磷脂酰膽鹼（PCs）的標記。在E6/E7 TC-1腫瘤小鼠中施用5% [U-13C]果糖水。結果：標記顯示腫瘤內多種PCs顯著富集，表明果糖代謝物直接進入腫瘤細胞，用於細胞膜構建。
(h-k) LPC 18:1對不同腫瘤模型的影響。測試LPC 18:1或大豆提取LPC對CaSki、TC-1、E0771和黑色素瘤腫瘤增長的影響。結果：LPC 18:1顯著促進腫瘤增長。施用大豆提取LPC的CaSki腫瘤小鼠顯示類似效果，證明LPC是促進腫瘤增長的關鍵因素。
(l) LPCAT1在腫瘤增殖中的作用。利用LPCAT1 siRNA抑制LPC轉化為磷脂酰膽鹼的過程。結果：抑制LPCAT1顯著減少了LPC 18:1對腫瘤細胞增殖的促進作用，進一步支持LPC代謝在腫瘤生長中的關鍵角色。