癌症轉移是導致癌症患者死亡的主要原因，即使現代醫療技術已取得顯著進展，癌症轉移仍然是臨床治療中的巨大挑戰。循環腫瘤細胞（Circulating Tumor Cells，CTCs）的發現為研究癌症轉移機制提供了嶄新的視角。CTCs是指從原發腫瘤脫落並進入血液循環的腫瘤細胞，其在癌症轉移過程中的關鍵角色正逐漸被揭示。本文基於文獻，深入探討CTCs的生物學特性、檢測技術及其臨床應用，並引用關鍵圖表以輔助說明。您還可以參考：癌症分類與常見類型
什麼是循環腫瘤細胞（CTCs）？
CTCs是從原發腫瘤或轉移灶中脫落並進入血液循環的腫瘤細胞。儘管大部分CTCs在血液循環中因剪切力或免疫系統的攻擊而死亡，少數CTCs能夠成功存活並在遠端組織形成新的腫瘤灶。
Primary site：原發部位，腫瘤最初形成的地方。 EMT (Epithelial-Mesenchymal Transition)：上皮-間質轉化，腫瘤細胞變得更具侵襲性和遷移能力的過程。 （１）Invasion：侵入，腫瘤細胞從原發腫瘤入侵鄰近的組織。 （2）Intravasation：進入血管，腫瘤細胞穿透血管壁進入循環系統。 （3）Circulation：循環，腫瘤細胞通過血液或淋巴液在身體內移動。 （4）Extravasation：外滲，腫瘤細胞從血管中逸出進入組織。 Dormancy：靜止，CTCs處於非活性狀態，不會即刻形成新腫瘤。 Pre-metastatic niche：轉移前微環境，為CTCs定植和轉移形成的新腫瘤提供適宜條件的組織環境。 （5）Colonization：定植，腫瘤細胞在新的器官或組織中生長和增殖。 MET (Mesenchymal-Epithelial Transition)：間質-上皮轉化，腫瘤細胞恢復上皮性質以形成腫瘤。 Micrometastasis：微轉移，早期、小規模的轉移病灶。 Proliferation：增殖，腫瘤細胞在轉移部位快速分裂和生長。 Macroscopic metastasis：巨觀轉移，能在影像學檢測中觀察到的大腫瘤。
圖示解釋
Extracellular matrix：細胞外基質，細胞外的結構網絡，為細胞提供支持和調節。 Epithelial tumor cell：上皮型腫瘤細胞，保有上皮特性的腫瘤細胞。 EMT tumor cell：經過EMT的腫瘤細胞，具有更強的侵襲能力。 Partial EMT tumor cell：部分EMT腫瘤細胞，處於EMT轉化的中間階段。 Circulating tumor stem cell：循環中的腫瘤幹細胞，具備高度致瘤性和自我更新能力的細胞。 Neutrophil：中性粒細胞，免疫系統的一部分，參與炎症反應。 TAM (Tumor-Associated Macrophage)：腫瘤相關巨噬細胞，通常支持腫瘤的生長和轉移。 CAF (Cancer-Associated Fibroblast)：癌相關纖維母細胞，在腫瘤微環境中促進腫瘤進展。 Platelet：血小板，與CTCs結合以避免免疫系統攻擊，並促進其轉移。
CTCs的生物學特性
上皮-間質轉化（EMT）：EMT是腫瘤細胞獲得侵襲和遷移能力的關鍵過程。CTCs在進行EMT後，能更有效地脫離腫瘤組織並進入血液循環（圖2）。這一過程受到多種分子信號調控，包括TGF-β和Wnt路徑，並涉及上皮標誌（如E-cadherin）的下降以及間質標誌（如N-cadherin）的上升。
幹細胞特徵：研究表明，部分CTCs表現出類似於癌症幹細胞的特徵，具有更強的自我更新能力和致瘤性。這些CTCs通常攜帶ALDH1、CD44+/CD24-等幹性標誌，並與高轉移能力相關。
CTCs的檢測技術
CTCs的檢測和分離對於研究其生物學特性和臨床應用為關鍵。由於CTCs在血液中的數量極少，其檢測面臨重大挑戰。
常用檢測方法
CellSearch™系統：這是目前唯一獲得FDA批准的CTC檢測系統，利用抗體捕捉上皮來源的CTCs。然而，此方法對於進行EMT的CTCs檢測效率較低。此外，其標準化設計適合臨床使用，但在檢測特異性上存在限制。
微流體技術：基於細胞大小、密度或表面標誌的微流體技術能有效分離CTCs，並實現高純度和高活性的細胞分離，顯著提高了檢測效率。
標誌物獨立技術：例如基於細胞物理性質的分離技術，能捕捉多種類型的CTCs，可有效增強CTCs的捕捉效率。
單細胞技術與多組學應用： 隨著單細胞測序技術的進步，對CTCs的基因組、轉錄組和蛋白質組分析成為可能。單細胞RNA測序已揭示CTCs內部的高度異質性，包括與耐藥性相關的基因表達差異。
CTCs在臨床中的應用
早期癌症診斷 CTCs作為非侵入性液體活檢的一部分，可以在腫瘤尚未被影像學檢測到時實現早期診斷。例如，研究顯示CTCs的檢測率與腫瘤分期相關，早期發現CTCs有助於改善預後（圖4）。此外，某些癌症特異性標誌物，可進一步提高CTCs檢測的靈敏度。
預後評估 CTCs的數量和分子特徵可用於評估癌症患者的預後。例如，乳腺癌患者血液中CTCs數量≥5顆/7.5mL通常預示著較差的生存率。此外，CTCs的EMT和幹性特徵亦與疾病進展和轉移風險相關。近期研究還發現，CTC聚集體（CTC clusters）的存在與更高的轉移潛力和較差的預後相關。
治療監測 通過動態監測CTCs數量和特徵，可以評估治療效果。例如，治療後CTCs數量的減少通常與良好的療效相關，而CTCs數量的增加可能提示疾病進展或治療抗性。基於CTCs的基因突變檢測還能提供個性化治療的指導依據。
耐藥性監測 CTCs在治療耐藥性研究中具有重要作用。例如，雄激素受體剪接變異體在去勢抵抗性前列腺癌患者CTCs中的表達與抗雄激素治療失敗密切相關。
CTCs未來展望
隨著單細胞基因組和轉錄組技術的快速發展，我們能夠更全面地解析CTCs的分子特徵，這將有助於發現新的治療靶點。CTCs的體外培養和功能研究也將為個人化治療提供重要依據。例如，CTCs培養技術的改進使得模擬真實腫瘤微環境成為可能，為藥物篩選和治療反應評估提供了新的平臺。
CTCs與循環腫瘤DNA（ctDNA）及外泌體等液體活檢成分的結合應用，將進一步提升癌症診療的精準性。多組學數據的整合分析也將為癌症診療提供更深入的分子層面洞察。
精準抗癌：CTCs技術優勢的必要性
相較於傳統檢測技術，CTCs技術具有顯著優勢。首先，CTCs檢測屬於非侵入性方法，只需通過抽取少量血液即可完成，降低了患者的不適感。其次，CTCs提供了腫瘤動態進展的即時信息，能夠反映腫瘤轉移、復發和治療耐藥性的變化過程，而這些通常是傳統影像學和組織活檢難以即時捕捉的。此外，CTCs的基因和分子特徵分析為精準醫療提供了新思路，使個性化治療方案的制定更加精準。
傳統檢測手段（如影像學檢測和組織活檢）雖然在腫瘤確診中發揮了重要作用，但其局限性包括敏感性較低、無法及時反映腫瘤的動態變化，以及無法在多次檢測中有效評估分子特徵的變化。相比之下，CTCs技術能夠提供更靈敏的檢測結果，並且具備多次、動態、非侵入性監測的能力。
隨著CTCs技術的進一步成熟和應用，其在癌症早期診斷、治療監測和預後評估中的價值將變得愈加不可或缺，為實現癌症精準醫療奠定了堅實的基礎。
CTCs常見提問
什麼是循環腫瘤細胞（CTCs）？
CTCs是從腫瘤中脫落並進入血液循環的腫瘤細胞。它們可以幫助醫生了解腫瘤的擴散情況，並對治療效果進行監測。
CTCs檢測有什麼特點？ 它是一種非侵入性檢測方法，只需要少量血液即可，對患者負擔小，且能即時提供腫瘤的動態信息。
CTCs檢測比傳統方法有什麼優勢？ 傳統方法如影像學檢測需要腫瘤達到一定大小才能發現，而CTCs檢測可以在早期發現腫瘤轉移，並進行動態監測。
誰適合進行CTCs檢測？ 所有需要了解腫瘤狀況的患者，特別是有轉移風險的癌症患者或正在接受治療的患者，都適合進行CTCs檢測。