當我們談論癌症時，通常會想到無情的癌細胞無休止地繁殖和擴散。癌細胞不是我們所想的一團細胞形成肉球這樣的簡單，這些癌細胞的生長和發展並非孤立無援，它們是在一個名為腫瘤微環境（Tumor Microenvironment, TME）的特殊環境中發生的。想象一下，TME 就像是一座圍繞著癌細胞的堡壘，提供保護和支持，使它們能夠抵抗人體自身的免疫系統攻擊。讓我們進一步了解TME這座「城堡」的組成部分及其功能。了解這些組成部分如何協同工作，可以幫助我們的治療策略，將癌症的堅固堡壘轉化為我們可以進攻的目標。
腫瘤微環境(TME)是什麼？
近幾十年來，我們對癌症的理解已經發生了根本性變化。現在我們認識到癌症不僅僅是一種遺傳病，而是一個涉及大量非癌細胞及其在腫瘤中的相互作用的複雜生態系統。基因變異是癌症發生和進展所必需的，但不足以單獨導致癌症。在腫瘤微觀環境中的複雜互動使得癌症的治療與理解變得更加複雜。腫瘤微環境指的是腫瘤細胞周圍的局部環境，包括多種細胞類型、血管、細胞外基質（一種蛋白質網絡）等。這些組件共同形成了一個支持腫瘤生長和保護它免受身體免疫系統攻擊的複雜系統。如下圖
腫瘤微環境（TME）可以將癌症的進展視為一個不斷升級的過程。這個過程始於腫瘤細胞的基本生長，隨著它們的繁殖和擴散，逐漸演變成一系列更加複雜的生物學活動，最終形成一個自我維持的癌症生態系統。
在這個過程的起始階段（Tumor growth），腫瘤生長是基因的推動力。腫瘤細胞快速增殖，不斷擴展其影響範圍。隨著腫瘤體積的擴大，這些癌細胞需要更多的氧氣和營養。此時，新血管的形成幫助腫瘤接收到足夠的血液供應，支撐著腫瘤的生長和擴張。腫瘤細胞不僅滿足於原位生長，它們開始侵入周圍組織並有進行遠處轉移。這一侵犯和轉移過程讓腫瘤能夠超越其原始範圍，進入新的階段。在此過程中，腫瘤細胞與周圍細胞之間的代謝交換不僅涉及營養物質，還包括各種促進腫瘤生長的信號分子。隨著腫瘤微環境內部條件的改變，如缺氧和酸中毒現象的出現，腫瘤細胞能適應這些惡劣的生存條件。這種適應不僅加強了腫瘤的生存能力，還使其更能抵抗外部的治療或自身免疫系統的攻擊。因此產生了腫瘤逃逸，腫瘤細胞會逃離其原始生長地，並尋找新的位置來形成腫瘤。這些腫瘤細胞能夠利用身體的淋巴和血液系統來達到身體的其他部位。最終，腫瘤細胞達到了免疫逃逸的階段，它們透過各種機制成功地逃避免疫系統的監視和攻擊（Immune evasion），這包括改變自身的抗原表達、免疫抑制因子或直接消除免疫細胞的活性。
圖1.過程說明：
Tumor growth (腫瘤生長)：腫瘤細胞的增殖和擴展。
Angiogenesis (血管生成)：新血管的形成，供給腫瘤足夠的氧氣和營養，支持其生長。
Invasion/Metastasis (侵犯/轉移)：腫瘤細胞侵入鄰近組織並遠處轉移。
Metabolic exchange (代謝交換)：腫瘤與周圍細胞之間的營養和信號分子交換。
Hypoxia/Acidosis (缺氧/酸中毒)：腫瘤內部環境缺氧和酸性，促進腫瘤適應和生存。
Tumor escape (腫瘤逃逸)：腫瘤細胞逃脫原始位置，可能導致癌症轉移。
Immune evasion (免疫逃逸)：癌細胞透過多種機制逃避免疫系統的監視。
圖1.圖例解釋
當我們深入探索腫瘤微環境（TME）的結構與組件時，它可以被視為一個繁複且互相作用的生態系統，其中每個部分都對腫瘤的生長與存活扮演著關鍵角色，以下就用類比或比喻的方式來描素這個系統。
腫瘤微環境TME 的結構與組件
細胞外基質（Extracellular Matrix, ECM） —— 堅固的「城牆」。 在腫瘤微環境中，細胞外基質它像是城牆一樣圍繞著癌細胞，提供物理屏障來阻擋免疫細胞的侵入。隨著腫瘤的成長，細胞外基質會逐漸變得更加堅硬與密集，這種改變有利於腫瘤細胞的固定與擴散，還能提高其抵抗外來攻擊的能力。
腫瘤相關成纖維細胞（Cancer-associated Fibroblasts, CAF） —— 不懈的「建築師」。 腫瘤相關成纖維細胞 是腫瘤微環境中的主要建築師，它們不斷地合成和重組 ECM，加固與改造這些「城牆」。成纖維細胞不僅增強了腫瘤的物理屏障，還在一定程度上調節了腫瘤內部的化學與生物反應。
免疫細胞 —— 被「誘惑」的「守衛」。正常情況下，免疫細胞是身體防禦系統的忠實士兵，負責標識並摧毀癌細胞。然而，在腫瘤微環境中的影響下，部分免疫細胞被癌細胞「誘惑」或「重新編程」，成為腫瘤的保護者，協助癌細胞躲避免疫系統的攻擊。
血管 —— 曲折的「供應線」。腫瘤血管通常畸形且功能異常，這些血管如同扭曲的管道，不穩定地供應營養和氧氣給腫瘤細胞。這種不穩定性導致腫瘤區域出現缺氧和酸性條件，促使癌細胞適應並生存於這種惡劣環境中。
癌細胞 —— 狡猾的「居民」。癌細胞為腫瘤微環境的直接受益者，不僅依賴於其提供的保護與支持，還積極參與到微環境的形塑過程中，通過分泌各種化學信號物質來招募更多的守衛細胞並改造其生活環境。
腫瘤幹細胞 —— 隱藏的「策略家」。腫瘤幹細胞是癌細胞群體中的一小部分，具有自我更新和分化成各種腫瘤細胞的能力。這些細胞在腫瘤微環境中扮演著策略家的角色，控制著腫瘤的成長與發展，還能通過分泌特定的分子來進一步操控整個腫瘤微環境。
以上腫瘤微環境中的這些組件共同作用，形成了一個高度組織化且自我維持的生物系統，這對於癌症的治療提出了極大的挑戰，也提供了潛在的治療目標。
瓦解城堡的治療策略
理解腫瘤微環境的結構和功能對於發展或擬訂癌症治療策略有其重要意義。科學家們正在努力研究如何改變這個微環境環境，使其不再利於癌細胞生存。這包括重新激活那些被「策反」的免疫細胞，使它們回到抗癌的前線，或是開發新藥直接針對腫瘤微環境中的特定組成部分，如抑制 CAF 的活動或阻斷畸形血管的形成。
在癌症治療領域，眾多創新的治療策略已被開發試圖攻克這個頑固的「城堡」，通過操控或改變腫瘤微環境（TME）來抑制癌症的生長和擴散。以下是一些主要的治療策略，以及它們如何影響TME：
免疫治療
免疫治療的目的是激活或增強患者自身的免疫系統，使其能夠更有效地識別和摧毀癌細胞。
免疫檢查點抑制劑：例如抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4抗體，這些藥物可以阻斷腫瘤微環境中的免疫抑制途徑，解除對T細胞的抑制，使它們能夠攻擊癌細胞，改變TME中的免疫抑制狀態。
CAR-T細胞療法：通過基因工程技術改造患者的T細胞，使其能夠識別並殺死癌細胞，直接改變TME中的免疫細胞組成。
標靶治療
針對特定分子標誌進行的治療，影響癌細胞生長和存活的關鍵途徑。
血管生成抑制劑：如貝伐珠單抗（Bevacizumab），通過抑制VEGF等血管生成因子，減少腫瘤的血供，從而抑制其生長。
信號傳導抑制劑：針對特定的生長因子受體或其他關鍵蛋白，阻止癌細胞信號路徑，影響TME的信號交換。
化療與放療
傳統的治療方法，通過直接殺死快速分裂的細胞或使用高能量輻射來摧毀癌細胞，同時對TME產生重要影響。
化療：某些化療藥物可以改變免疫細胞的種類和功能，或改變細胞外基質的特性。
放療：引起炎症反應，改變血管密度和結構，並誘發免疫反應，影響TME。
microRNA與細胞療法
在更分子層面上調控基因表達或利用改造的細胞來治療癌症。
microRNA治療：通過調節特定的microRNAs來抑制癌細胞生長或恢復正常細胞的功能，影響TME中的基因調控網絡。
過繼性細胞療法（ACT）：包括TIL療法和其他形式的T細胞治療，直接在TME中增加免疫細胞的活性和數量。
疫苗和溶瘤病毒療法
利用疫苗和病毒來激活免疫系統或直接殺死癌細胞。
自體腫瘤抗原疫苗：利用患者自己的腫瘤細胞或其蛋白質來激活免疫系統。
樹突狀細胞療法：利用培養的樹突細胞加載腫瘤抗原，再引入患者體內以引發強烈的免疫反應對抗腫瘤。
溶瘤病毒療法：使用基因改造的病毒感染並殺死癌細胞，同時誘導免疫系統反應。
這些治療策略透過不同機制干預腫瘤微環境的多樣化和個人化趨勢，每種方法都根據其特定機制和目標，以及患者的具體情況來選擇最合適的治療方案。
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